L’Alopecia Androgenetica è una condizione parafisiologica clinicamente contraddistinta da un progressivo diradamento della regione anteriore e/o del vertice, tricoscopicamnete caratterizzata dalla miniaturizzazione dei follicoli piliferi del cuoio capelluto, principalmente correlata all’azione degli ormoni androgeni in soggetti geneticamente predisposti.
Pertanto è una condizione geneticamente determinata nella cui patogenesi assume un ruolo importante la trasformazione del testosterone in diidrotestosterone (DHT) ad opera dell’enzima 5 alfa-reduttasi di tipo II. La modalità di trasmissione è di tipo poligenico multifattoriale. Tale modalità giustificherebbe i diversi stadi di gravità e i differenti pattern di presentazione della malattia che possono coesistere in una stessa famiglia. La frequenza della calvizie aumenta con l’età: a 30 anni interessa il 30% dei maschi, a 50 anni il 50%, a 70 anni l’80%. Anche nella donna la malattia è più frequente dopo la menopausa, negli ultimi 10 anni però sono aumentati i casi di calvizie anche fra le giovani donne.
Altre vie patogenetiche legate ad un’alterazione degli ormoni androgeni hanno come attori principali le prostgalndine e precisamente le PGE2 e PGF come promotori della crescita dei capelli e le PGD2 che ne causano la caduta riducendo il tempo di anagen. In maschi affetti da alopecia androgenetica il rilievo di un aumento della PGD2 ha evidenziato una maggiore miniaturizzazione dei follicoli piliferi, pertanto la possibilità di utilizzare un inibitore di tale prostaglandina potrebbe migliorare l’andamento dell’alopecia. Inoltre un’alterazione del rapporto, a livello del bulge, tra le cellule staminali multipotenti e le cellule staminali unipotenti con riduzione di quest’ultime porterebbe alla formazione di follicoli piliferi miniaturizzati. Un altro aspetto importante nell’evoluzione dell’alopecia androgenetica da considerare è il ruolo svolto dai patway morfogenetici durante la l’induzione del nuovo ciclo follicolare. La via principalmente interessata nell’induzione della morfogenesi follicolare è il wnt-signaling che può essere migliorata da valori adeguati di vitamina d3. La via Wnt / β-catenina è stata proposta come via principale coinvolta, poiché l'AR interagisce con la β-catenina in modo dipendente dagli androgeni e il loro legame può inibire la segnalazione Wnt. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato un ruolo importante per la segnalazione Wnt nella regolazione della crescita dei capelli, suggerendo una ruolo cruciale delle vie di segnalazione AR e Wnt nei tessuti bersaglio [41]. Il trattamento con androgeni ha indotto una significativa riduzione del rapporto citoplasmatico / totale della proteina β-catenina e l'inibizione del Wnt canonico nel DPC(cellule della papilla dermica). Questi risultati suggeriscono che gli androgeni deregolano i fattori secreti dal DPC coinvolti nella normale differenziazione delle cellule staminali del follicolo pilifero attraverso l'inibizione della via di segnalazione canonica del Wnt.
Di recente acquisizione è il ruolo svolto dallo stress ossidativo nella patogenesi dell'AGA, poiché le DPC di pazienti maschi con AGA sono andati incontro a senescenza prematura in vitro, rispetto ai DPC occipitali ,in risposta allo stress ambientale. L'ossigeno ambientale altera in modo significativo la morfologia del DPC, la migrazione, la proliferazione, la senescenza e il segnale TGF-β [48]. I DPC delle aree androgeno-dipendenti nei soggetti calvi sono significativamente più sensibili allo stress ossidativo rispetto ai DPC della regione occipitale ed inoltre secernono livelli più alti di regolatori negativi della crescita dei peli, TGF-β1 e β2, in risposta ad esso.
Infine nella patogenesi dell’alopecia androgenetica gioca un ruolo il metabolismo dell’insulina, infatti in soggetti con insulina resistenza si ha un aumento dell’attività degli ormoni androgeni.
L’alopecia androgenetica maschile clinicamente si manifesta con una perdita di capelli che può interessare dapprima la regione fronto-parietale e successivamente quella del vertice. In queste aree i capelli vanno incontro a una riduzione del calibro e della loro lunghezza (miniaturizzazione) che può comparire in maniera acuta o manifestarsi in modo lento e progressivo. Segno prognostico sfavorevole di questa condizione può essere l’individuazione dell’arricciamento delle basette a livello del confine tra il cuoio capelluto e la cute del volto, tale segno infatti indica un’aumentata attività androgenica ( fig 1) al pari dell’aumentato numero di peli a livello del tronco del dorso e dei tragi del condotto uditivo. Per quanto riguarda la donna, l’insorgenza dell’alopecia androgenetica (FAGA) è clinicamente caratterizzata, da un diradamento della regione centrale del cuoio capelluto che avviene in genere nella terza-quarta decade di vita; tale quadro può peggiorare dopo la menopausa a causa della caduta degli estrogeni, sebbene la riduzione della secrezione di androgeni ovarici può compensare questo effetto. Possibile anche l’insorgenza in età puberale. Inoltre nelle donne è utile una valutazione della distribuzione dei peli corporei per l’individuazione di un iperandrogenismo legato ad altre cause; in età fertile va presa in considerazione la frequente associazione con PCO. Da prendere in considerazione, di fronte a forme a comparsa improvvisa e rapida evoluzione, la possibile natura neoplastica.
In corso di alopecia adrogenetica maschile e femminile è di fondamentale importanza programmare un adeguato follow-up nelle fasi iniziale per valutare la progressione della malattia che può essere rapida indicando una fase attiva della patologia con una dinamica veloce dell’espressione clinica della condizione, oppure lenta e graduale che può durare per diversi mesi o anni prima di manifestrarsi con i segni clinici caratteristici di questa condizione. Pertanto dopo la prima diagnosi è opportuno, per valutare l’attività di progressione, effettuare un controllo dopo circa tre-quattro mesi mentre per un follow-up adeguato dell’efficacia della terapia deve essere effettuato una controllo dopo circa 6 mesi dall’inizio del percorso terapeutico. Tale follow-up si effettua attraverso l’esecuzione e l’archiviazione di immagini che possono essere comparate con le varie scale standard per un inquadramento della gravità della condizione alopecizzante ed utilizzate per i controlli successivi
Terapia tricoscopicamente guidata
Per un corretto approccio terapeutico dell’alopecia androgenetica si devono prendere in considerazione la familiarità, la presenza di segni prognostici sfavorevoli, l’insorgenza improvvisa, la rapidità di evoluzione e l’attività della condizione.
I farmaci che si possono utilizzare si suddividono in on e off labell ( tab) Tra i farmaci on label il capostipite è il minoxidil topico 2-5% sia nel maschio che nella femmina con la finasteride sistemica 1 mg/die o topica 0,25% nel maschio. L’utilizzo di molecole off label sia per indicazione che per via di somministrazione possono migliorare l’efficacia terapeutica in questa condizione ( tab) . Un adeguato approccio terapeutico dell’alopecia androgenetica non può prescindere da una attenta valutazione dell’evoluzione clinica e dalle caretteristiche tricoscopiche presenti, senza tralasciare le condizioni generali di salute del paziente e/o la presenza di patologie concomitanti. Da quanto suddetto possiamo distinguere tre fasi: una fase attiva a rapida evoluzione, una attiva a lenta evoluzione ed una fase cronica a lenta progressione.
- Fase attiva a rapida evoluzione: si caratterizza clinicamente per un diradamento delle aree androgeno-dipendente macroscopicamente evidenziabile con esordio improvviso ed evoluzione rapida nel giro di pochi mesi (3-6 mesi). Si presenta con un arretramento cospicuo dei golfi bitemporali o diradamento della regione del vertice o entrambi. Inoltre il pull test spesso è positivo e più o meno associato a tricodinia. Tricoscopiamente sono presenti numerosi e sparsi yellow dots nelle aree androgeno dipendenti, riduzione delle unità follicolari a livello dei golfi bitemporali e dell’area centrale e del vertice; inoltre è possibile apprezzare un alone perifollicolare. L’aspetto tricoscopico preminente in questa fase è dato dall’anisotrichia e dalla presenza di numerosi peli miniaturizzati. Questi pazienti se lasciati al naturale evolvere della condizione andranno incontro ad una riduzione dei capelli intermedi che verranno sostituiti più o meno rapidamente da capelli vello-like, i quali assumeranno o l’aspetto di capello miniaturizzato corto depigmentato con calibro ridotto nel follicolo pilifero avvvolto alone perinfiammatorio ( rudnika). Pertanto in questa fase è opportuno instaurare precocemente una terapia topica con minoxidil 5% topico 2 volte al giorno e finasteride sistemica 1 mg/die al fine di riattivare l’attività delle cellule staminali follicolari e di bloccare l’attività degli androgeni. Inoltre in presenza di diffusi alone perifollicolare indicativi di un processo infiammatorio in atto è consigliabile associare alla terapia di base l’utilizzo di cortisonici topici di media e alta potenza in particolare idrocortisone butirrato e clobetasolo propionato al fine di controllare il processo infiammatorio. In alternativa nei pazienti dove è comprovata l’allergia al minoxidil è possibile utilizzare la cetirizina topica in formulazione galenica allo 0,4-0.5%, in quanto questa molecola è in grado di inibire la PGD2-sintetasi con riduzione della produzione di pgd2. Anche l’utilizzo topico del Latanoprost può prolungare la fase anagen con un’azione analoga alle prostaglandine PGF2 e PGE2 , le percentuali che hanno mostrato efficacia per questa molecola variano dallo 0.1 all’ 1% , nella pratica si utilizza generalmente percentuali dello 0.004, visti i costi molto elevati della materia prima. In pazienti con comprovata allergia al minoxidil o ai cosolventi della lozione topica così come nei pazienti con ridotta compliance alla terapia locale è possibile l’utilizzo della molecola per via sistemica a concentrazioni variabili da 1 a 5 mg/die. Questa via di somministrazione, off label nella terapia dell’alopecia androgenetica impone una valutazione cardiologica del paziente visti i noti effetti collaterali del minoxidil sul sistema cardioascolare in particolare l’ipotensione. In pazienti che hanno riferito, in corso di terapia sistemica con finasteride effetti collaterali sulla sfera sessuale quali riduzione della libido, alterazione dell’erezione, riduzione del volume spermatico e ginecomastia è possibile proporre la finasteride in formulazione galenica per uso topico dallo 0.1 allo 0.5% Quest’ultima opzione viene meglio accettata anche dai pazienti spaventati dalla pressione mediatica sugli effetti collaterali della molecola. Nei soggetti non responders alla finasteride, si può utilizzare la dutasteride molecola in gradi di bloccare non solo la 5-alfa-reduttasi di tipo 2 ma anche la tipo 1. Quest’ultima molecola risulta oltremodo efficace nei soggetti che pur rispondendo alla finasteride in fase iniziale, successivamente, a causa all’escape dl testosterone dalla 5-alfa reduttasi tipo 2 alla tipo 1 vanno in progressione.
- Fase attiva a lenta evoluzione è caratterizzata da un lento esordio infatti in alcuni casi prima di arrivare ad una percezione del diradamento dei capelli, nelle regini androgeno dipendenti, possono passare anche diversi anni. Il Pull test può essere lievemente positivo. Tricoscopicamente si apprezza anisotrichia con numerosi peli preterminali ed altrettanti capelli vello-like; molte unità follicolari sono costituite dalla contemporanea presenza di capelli terminali e preterminali o preterminali e vello. Rarissimi yellow dots, mentre frequente la presenza di alone infiammatorio perifollicolare. Tale quadro si esprime sul piano clinico con un modesto diradamento dell’area androgeno dipendente con lieve accentuazione dell’arretramento dei golfi bitemporali associata o meno a riduzione della densità dell’area del vertice. Anche in questa fase è opportuno instaurare una terapia precoce sovrapponibile a quanto descritto per la forma a progressione più rapida, al fine di ottenere un buon miglioramento clinicamente apprezzabile in tempi rapidi ( prima e dopo).
- Fase cronica a lenta progressione : In questa fase rientrano i pazienti con grado III A, V, A/V o superiore. Tali pazienti si presentano clinicamente con un diradamento delle arre androgeno dipendenti presente da tempo, tale quadro è stato raggiunto in maniera progressiva nell’arco di 1-4 anni. IL pull test risulta negativo. Tricoscopicamente si apprezza scarsa anisotrichia scarsi capelli preterminali e numerosi capelli miniaturizzati. Numerose unità follicolari sono caratterizzate dalla presenza di un solo capello, che nella maggiorparte dei casi è vellus-like o intermedio meno frequentemente terminale. Inoltre si apprezzano sparsi yellow dots, honycombi segno di danno attinico e rarissime aree con follicoli in fase fibrotica. L’approccio terapeutico in questa fase deve prevedere l’utilizzo di terapie farmacologiche associate a trattamenti di tipo rigenerativo. A secondo della durata dell’alopecia possiamo prevedere l’utilizzo di una terapia rigenerativa indirizzata al miglioramento dell’homing follicolare, al fine di aumentare l’efficacia della terapia medica di base topica e sistemica. Di recente, in queste fase, è stato proposto anche l’utilizzo della mesoterapia con l’associazione di diversi farmaci quali minoxidil, finasteride e dutasteride spesso in combinazione con vitamine e aminoacidi. Il vantaggio dell’utilizzo di tale metodica è essenzialmente dato dall’apporto diretto del farmaco in prossimità del follicolo pilifero questa evenienza conduce ad un più rapido metabolismo delle molecole stesse e pertanto aduna più rapida ed efficace risposta terapeutica. Infine negli stadi più elevati V-VI-VII grado della scala di Hamilton le terapie rigenerative dovrebbero essere sempre praticate prima che vengano instaurate trattamenti di tipo medico-chirurgici. Le terapie rigenerative in questi casi si devo avvalere sia del PRP che di microlipofilling con MSC al fine di ridurre la fibrosi presente a livello del cuoio capelluto in questi stadi dell’alopecia androgenetica, stimolare l’attività dei fibroblasti così da creare le miglior condizioni per il successivo impianto del follicolo pilifero sia con metodica fUT che FUe. Il trattamento chirurgico della calvizie non dovrà mai prescinde dal supporto della terapia medica, infatti solo quest’ultima agendo sul meccanismo patogenentico di base dell’alopecia androgenetica può preservare i capelli terminali residui originali delle aree androgenetiche allo scopo di mantenere l’omeostasi creata dal complesso terapuetico attuato.
Terapia FAGA
Nell’alopecia androgenetica femminile pura, per pura si intende un’alterazione genetica nella conversione degli androgeni meno potenti a quelli più potenti legata o ad un aumento dell’attività enzimatica della 5-alfareduttasi o ad un aumento dell’attività dei recettori degli androgeni con livelli normali di tali ormoni in circolo. In Questa condizione la strategia terapeutica, in età fertile, sarà molto simili a quella dell’alopeia androgenetica maschile con l’utilizzo sistemico o topico del minoxidil. Inoltre possono essere presi in considerazione off labl (tabella) altre classi di framci con azione estrogenosimile o antiandrogeno. Per quanto riguarda gli inibitori della 5-alfa redutasi dai più deboli come serenoa-repens ai più potenti come finasteride e dutasteride possono essere utilizzati previa terapia anticoncezionale. Nel protocollo terapeutico dei pazienti in menopausa bisognerà distinguere lr pazienti che già effettuavano terapia in età fertile da quelle che inizieraranno le terapia in menopausa. Nel primo caso potremmo potenziare l’effetto della terapia aggiungendo un’inibitore dellla 5-alfa reduttasi sfrutandone l’effetto sinergico con il minoxidil, mentre nel secondo partiremo direttemente con una terapia mista con minoxidil dal 2 al 5 % e la finasteride topica allo 0,25-0,5% o sistemica 2,5mg/die. Tali concentrazioni come detto precedentemente vanno modulate in base alla fase ed alla gravità clinica e tricscopica della malattia. Per quanto concerne l’utilizzo delle terapie rigenerative è sovrapponibile a quanto detto per l’aga maschile
Nella donna l’alopecia androgenetica può frequentemente associarsi all’alopecia areata incognita o al telogen effluvium acuto/cronico, importante sarà in questi casi definire la diagnosi di overlaping per poter associare a terapia di base dell’alopecia androgenetica il trattamneto per alopcia areata incognita o telogen effluvium. In presenza di alopecia androgenetica secondaria a iperandrogenismo, escluse tutte le patologie tumorali la forma più frequente è la PCO spesso associata a sindrome metabolica con resistenza insulinica ( tabella sindrome metabolica). In questo caso è necessario valutare se si tratti di una forma con un aumento dell’attività ovarica , con conseguente aumento degli androgeni circolanti ed alterazione del rapporto LH/FSH, in questi casi alla terapia di base per la pco è opportuno associare il trattamento per la alopecia androgenetica testosterone indotta. Inoltre in questi soggetti deve essere presa in considerazione la possibilità della comparsa di una sindrome metabolica con alterazione della regolazione dell’attività insulinemica che può essere accompagnata o meno dall’aumento della glicemia e dell’emoglobina glicata, in questi casi diventa necessario un terapia diretta a correggere lo stile e le abitudini di vita e l’alterazione glicemica.
Terapia di supporto
Durante la terapia dell’alopecia androgenetica per migliorarne e velocizzarne l’efficacia si può pensare ad un’integrazione a base di aminoacidi vitamine e oligoelementi. Pertanto migliorare il rientro in anagen del follicolo pilifero può essere ottenuto attraverso la supplementazione di vitamina d grazie al suo effetto sul patway morgogenetico di WNT. Altra possibilità per il miglioramento del metabolismo follicolare è data dall’utilizzo contemporaneo di aminoacidi solforati e complesso B in particolare B2-B6 e B12. Un ruolo rilevante viene assunto dagli antiossidanti sia nei soggetti che quotidianamente sono esposti all’aumento della formazione di radicali liberi ad opera di fonti esogene sia in tutti quei soggetti affetti da condizioni che portano ad un aumento endogeno di radicali liberi. Come è noto i processi ossidativi cellulari avvengono o a livello della membrana o a livello delle strutture intracitoplasmatichce di conseguenza non è sufficiente basare la terapia su una sola sostanza antiossidante ma dovremo affidarci ad un pool di antiossidanti con caratteristiche miste in modo tale da poter agire su entrambi le vie ossidative. La natura ci offre diverse sostanza con potere antiossidante. ( tabella) Inoltre da non sottovalutare lo stile di vita dei nostri pazienti poiché, come ormai noto, lo stress psico-fisico, l’alimentazione ed alcune forme di attività fisica possono peggiorare o accellerare l’evoluzione dell’alopecia androgenetica. Lo stress psicofisico può, direttamente attraverso l’aumento del CRH o indirettamente con l’aumento della secrezione degli androgeni surrenalici ( ormone dello stress), slatentizzare o peggiorare la progressione dell’allopecia androgenetica. Per quanto concerne l’alimentazione sicuramente una dieta sbilanciata verso un’assunzione di alimenti ad alto contenuto glicemico può interferire con il metabolismo glicidico instaurando in soggetti predisposti insulino-resistenza in grado di aumentare gli ormoni androgeni circolanti. A tal proposito si possono utilizzare, in particolare nelle donne in età fertile, myo e Kyro inositolo e nei casi più gravi o nei maschi la metformina. Inoltre l’attività fisica condotta in maniera occasionale causa di un aumento dello stress ossidativo e soprattutto gli sport che aumentano la produzione di ormoni anabolizzanti endogeni (body bilding) possono peggiorare il quadro clinico con una progressione più veloce. Infine nell’iter diagnostico-terapeutico di questa condizione va sempre considerata la possibilità della contemporanea presenza di manifestazioni idi altre patologie a livello del cuoio capelluto ( tabella) che andranno trattate prima o contemporaneamente alla terapia dell’alopecia androgenetica.